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《自然》:破解RAS突变让“癌王”变身大胃王之谜!科学家发现,RAS突变会开启癌细胞的大胞饮模式,防止癌细胞挨饿

发布时间:2019-12-19 点击数:

RAS突变可以说是最难搞定的致癌突变之一了,发现最早,分布最广,虽说有了靶向药,但也只对携带RAS突变的肺癌有较好的效果。几乎全部携带KRAS突变的胰导管腺癌,也成为了当之无愧的癌中之王。


除了自己没法被搞定,RAS突变还会赋予癌细胞一个外挂——大胞饮。这个大胞饮,原本是巨噬细胞用来吃掉那些入侵的病原体的技能,但却被癌细胞用来吃掉周围的蛋白质,为自己提供营养,增强适应性。


近日,纽约大学的Craig RamirezDafna Bar-Sagi破解了RAS突变激活大胞饮的机制,从中或许可以找到破解这一外挂的方法。他们发现,RAS突变通过让一种质子泵V-ATPase定位到质膜上,来激活大胞饮。这其中还涉及了两种我们非常熟悉的物质——胆固醇和小苏打。这一研究发表在Nature上。


癌细胞,长得快,当然也能吃,但肿瘤里能给癌细胞吃的却不多,毕竟长得太快,血管跟不上,没人给送饭。


这就到了RAS突变大显身手的时候了。在2013年,Dafna Bar-Sagi等人就发现,致癌的RAS突变可以刺激细胞进行大胞饮,将细胞外的蛋白质大口大口地吞下,水解消化成谷氨酰胺等癌细胞需要的营养物质。而抑制大胞饮可以减缓RAS驱动的肿瘤生长。


不过这个RAS突变又是怎么把大胞饮这个外挂给癌细胞的?研究人员利用siRNA,在携带HRAS突变的癌细胞中进行了筛选,发现了V-ATPase等四大类与大胞饮有关的基因。这其中,V-ATPase与大胞饮的关联程度最高,也被发现与肿瘤生长转移有关,研究人员决定就从它这入手研究。

1. 筛选中发现与大胞饮有关的V-ATPase基因


V-ATPase是细胞膜以及各种膜结构细胞器上的一种质子泵,负责向细胞外或者细胞器内输送氢离子,有很重要的生理作用,参与了一系列物质的膜转运和细胞内转运过程。比如把胆固醇从内体转运到细胞膜上,就需要V-ATPase往内体里泵入氢离子。


而细胞膜上的胆固醇,正是癌细胞大胞饮所必需的。调节大胞饮的一个重要因子——RAC1,正是靠着胆固醇,才到细胞膜上就位,发挥作用的。


研究人员发现,缺失V-ATPase会让细胞膜上的胆固醇流失,RAC1本身的活性虽还正常,但却没法定位到细胞膜上发挥功能,大胞饮自然也被抑制了。而外源性补充胆固醇,或者给RAC1换上一段不依赖胆固醇的膜定位序列,则都能恢复V-ATPase缺陷细胞的大胞饮功能。


而在V-ATPase上游,突变的RASV-ATPase的调控,也是影响的V-ATPase的膜定位。研究人员发现,在RAS基因为野生型的细胞中,V-ATPase主要存在于胞质中,而致癌的HRAS突变或者KRAS突变,都会让V-ATPase聚集到质膜上。而在肺癌、结肠癌、胰腺癌细胞中敲除KRAS,都会导致膜相关的V-ATPase减少。


在正常细胞中,比如肾脏中泌酸的闰细胞里,V-ATPase的膜定位要靠一种碳酸氢盐依赖的可溶性腺苷环化酶(sAC)。细胞外的碳酸氢盐,也就是厨房里常有的小苏打,可以激活sAC引起细胞内cAMP水平的升高,进而通过激活蛋白激酶APKA),引起V-ATPase向质膜转移。


研究人员发现,在携带RAS突变的癌细胞中,sACPKA的作用对于V-ATPase的膜定位也是必须的。使用sAC抑制剂或PKA抑制剂,都可以阻止V-ATPase的膜定位,进而抑制大胞饮。


而少了小苏打的作用,比如去除培养基中的碳酸氢钠,或者抑制碳酸氢盐转运蛋白,都能抑制RAS突变的癌细胞的大胞饮。一些碳酸氢盐转运蛋白也被发现与部分癌症有关,比如SLC4A7就被发现在胰腺癌和乳腺癌中上调,而且其上调与突变的RAS基因有关,能被PI3KMEK抑制剂阻止。



2. 多种RAS突变的癌细胞,在无碳酸氢盐的培养基中,大胞饮都受到了抑制


也就是说,RAS突变可能通过上调碳酸氢盐转运蛋白SLC4A7,激活了sAC-PKA轴,进而引起V-ATPase、胆固醇和RAC1依次定位到细胞膜上,这才有了大胞饮这个外挂。这之中,让小苏打进入细胞的SLC4A7,和把胆固醇转移到细胞膜的V-ATPase,都可能成为很好的抗癌靶点,毕竟它们位于细胞表面,药物可以很容易的接触到它们。


不过需要注意的是,缺乏RAS突变的癌细胞中,单靠激活PKA并不能引起大胞饮。在RAS突变和大胞饮之间,可能还有更多的机制和治疗靶点有待我们探索。


转自:奇点网

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